概要
不眠症は、十分な睡眠時間にもかかわらず、入眠困難・中途覚醒・早朝覚醒・熟睡感欠如など睡眠の質的問題が1ヶ月以上続き、日中機能障害をきたす疾患です。DSM-5診断基準に基づき、1週間3日以上の頻度と高い日中障害度が診断の要件となります。薬物治療は行動認知療法などの非薬物療法を基盤としつつ、睡眠改善薬または催眠薬の導入により補完されます。日本ではメラトニン受容体作動薬と**非ベンゾジアゼピン系（非BZ系）**が第一選択薬に位置付けられており、従来のベンゾジアゼピン系やバルビツール酸塩は長期使用時の依存性リスク増加のため第一選択から除外されています。
治療の基本方針
診断と初期評価
医師の診断に基づき、不眠症の臨床亜型（入眠障害・中途覚醒・早朝覚醒など）と重症度を把握することが薬剤選択の第一段階です。併存する身体疾患（睡眠時無呼吸症候群・むずむず脚症候群など）の除外、精神疾患の有無、常用薬による二次性不眠の評価も重要です。
第一選択薬
メラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）と非ベンゾジアゼピン系（ゾルピデム・ゾピクロン・エゾピクロン）が第一選択に推奨されます。これらは依存性が相対的に低く、認知機能障害も限定的である利点があります。特にラメルテオンは概日リズム同調作用による自然な睡眠構造の回復が期待でき、高齢者にも比較的安全とされています。
第二選択薬
第一選択薬が奏効不十分な場合、オレキシン受容体拮抗薬（スボレキサント）の追加または切替を検討します。オレキシン系は従来の薬物と異なる機序により、睡眠時間全体を伸ばすことに優れています。トラゾドン等の低用量三環系抗うつ薬も中途覚醒型不眠に有効とされ、うつ病の併存時には特に検討価値があります。
重症度別の戦略
軽症：非薬物療法（睡眠衛生指導・認知行動療法）を優先。必要時に睡眠改善薬（ジフェンヒドラミン等）の短期使用を考慮。
中等症：メラトニン受容体作動薬または非BZ系の単剤開始。4週間の効果判定後に調整。
重症：複数の睡眠構造障害がある場合、初期段階でオレキシン受容体拮抗薬の導入も選択肢となります。ただし依存リスク評価後、ベンゾジアゼピン系の短期限定使用（2週間以内）を例外的に認める場合もあります。
長期管理の原則
- 依存性回避：BZ系・バルビツール酸塩は極力避け、使用時は2週間以内の時限的処方
- 定期的な効果評価：4〜8週間ごとに睡眠日誌・ピッツバーグ睡眠質指数（PSQI）で再評価
- 用量調整の慎重性：最小有効用量の継続を原則とし、安易な増量は耐性形成につながる
薬効群別の一覧と詳細
1. メラトニン受容体作動薬
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | ラメルテオン（ロゼレム®） |
| 機序 | MT1・MT2受容体（メラトニン受容体）作動により、概日リズム位相シフトと睡眠誘導 |
| 適応の位置付け | 第一選択薬。特に入眠障害・早朝覚醒型に有効。高齢者にも推奨 |
| 用量 | 通常8mg/日、就寝30分前経口 |
| 主な副作用 | 頭痛、高プロラクチン血症（稀）、悪夢 |
| 禁忌・注意 | 妊娠中は避ける（催奇形性の報告なし但し安全性確立なし）。肝障害時は減量 |
| 薬物相互作用 | CYP1A2阻害薬（フルボキサミン等）で血中濃度上昇に注意 |
| 保険適応 | 不眠症（入眠障害）に適応 |
選択上のポイント：概日リズム障害がある場合に特に有効。依存性がなく長期使用に向く。副交感神経優位による自然な睡眠導入が特徴。
2. 非ベンゾジアゼピン系（非BZ系）催眠薬
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | ゾルピデム酒石酸塩（マイスリー®）、ゾピクロン（アモバン®）、エゾピクロン（ルネスタ®） |
| 機序 | GABA-A受容体α1サブユニット優位結合、脳脊髄液中GABA濃度上昇による睡眠誘導 |
| 適応の位置付け | 第一選択薬。BZ系より依存性低く、認知機能障害も軽微。全型不眠に適用 |
| 用量 | ゾルピデム5-10mg/日（高齢者は5mg）、ゾピクロン5-10mg/日、エゾピクロン1-3mg/日 |
| 主な副作用 | 翌朝の眠気・ふらつき、頭痛、口苦感（ゾピクロン）、複雑睡眠行動（稀） |
| 禁忌・注意 | 睡眠時無呼吸症候群、重症肝機能障害。妊娠中は必要最小限の短期使用 |
| 薬物相互作用 | CYP3A4基質。フルコナゾール等の強力な阻害薬で血中濃度上昇 |
| 保険適応 | 不眠症全型に適応 |
選択上のポイント：起床困難が少なく、超短時間作用（4〜6時間）で中途覚醒に対応。ゾルピデムは即時放出/徐放性製剤があり、不眠型による選別が可能。
3. オレキシン受容体拮抗薬
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | スボレキサント（ベルソムラ®） |
| 機序 | オレキシン受容体OX1・OX2の非選択的拮抗により、覚醒神経活動を抑制・睡眠構造全体を改善 |
| 適応の位置付け | 第二選択薬。中途覚醒・熟睡感欠如に特に有効。第一選択薬失効時の切替または追加対象 |
| 用量 | 通常15-20mg/日、就寝直前経口。最大20mg/日 |
| 主な副作用 | 翌朝残存、頭痛、悪心、脚部不快感、複雑睡眠行動（稀） |
| 禁忌・注意 | ナルコレプシー患者（オレキシンシステム脆弱のため危険）。中等度〜重症肝障害で減量 |
| 薬物相互作用 | CYP3A4基質。強力な阻害薬で血中濃度上昇による過度の鎮静に注意 |
| 保険適応 | 不眠症（全型）に2018年より適応 |
選択上のポイント：睡眠時間そのものを延長できる新規機序。依存性なく、長期使用に向く。ただし高額であるため、第一選択薬でのコントロール困難な例に限定される。
4. ベンゾジアゼピン系催眠薬
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | トリアゾラム（ハルシオン®）、フルラゼパム（ダルメート®）、フルニトラゼパム（サイレース®） |
| 機序 | GABA-A受容体全サブユニット結合、CNS抑制による催眠・筋弛緩・抗不安・抗けいれん作用 |
| 適応の位置付け | 第一選択から除外。長期依存性・認知機能障害・転倒リスク増加のため、原則2週間以内の限定使用 |
| 用量 | トリアゾラム0.125-0.5mg/日（高齢者は0.125mg以下） |
| 主な副作用 | 翌朝の眠気・ふらつき、健忘、依存形成、反跳性不眠、複雑睡眠行動 |
| 禁忌・注意 | 高齢者・肝機能障害・睡眠時無呼吸症候群では厳格に制限。妊娠中は禁忌 |
| 薬物相互作用 | CYP3A4基質。多くの医薬品と相互作用。アルコール併用で過度の抑制 |
| 保険適応 | 不眠症に適応但し長期使用は保険上も制限されつつある |
選択上のポイント：即効性に優れるが、依存形成・認知機能障害のため現在の診療ガイドライン（日本睡眠学会）では第一選択から外されている。超急性期（術前不安など）の短期限定使用のみ正当化される。高齢者ではBeers基準により推奨されない。
5. 第一世代抗ヒスタミン薬（睡眠改善薬）
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | ジフェンヒドラミン塩酸塩（ ドリエル 🛒®ほか多数OTC）、ジメンヒドリナート（ トラベルミン 🛒®） |
| 機序 | H1受容体拮抗による中枢神経抑制（抗ヒスタミン作用に伴う鎮静が主作用） |
| 適応の位置付け | OTC睡眠改善薬として販売。医師処方の催眠薬ではなく「一時的な睡眠補助」に位置付け。医用処方では第二・第三選択 |
| 用量 | ジフェンヒドラミン25-50mg/日。用量が低いため催眠効果は限定的 |
| 主な副作用 | 翌朝の眠気・ふらつき、口渇、便秘、尿閉、頭痛 |
| 禁忌・注意 | 前立腺肥大症・狭隅角緑内障・麻痺性イレウス患者では禁忌。妊娠中は避ける |
| 薬物相互作用 | 中枢神経抑制薬、抗コリン薬との併用で効果増強 |
| 保険適応 | OTC医薬品（保険外）として販売。医用処方での不眠症適応は限定的 |
選択上のポイント：安全性と依存性の低さから一般用医薬品として販売されている。医師処方では、他剤不耐容時の代替薬に位置付けられるが、催眠効果が弱く長期使用には不向き。高齢者は抗コリン作用（認知機能低下・排尿困難）に注意。
6. 低用量三環系抗うつ薬
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | トラゾドン（レスリン®）、アミトリプチリン（トリプタノール®） |
| 機序 | ノルアドレナリン・セロトニン再取り込み阻害による抗うつ作用、抗ヒスタミン作用による鎮静、REM睡眠抑制により深睡眠比率上昇 |
| 適応の位置付け | 第二選択薬。特に中途覚醒型・うつ病性不眠症に有効。非BZ系・メラトニン作動薬失効時の追加・切替対象 |
| 用量 | トラゾドン25-100mg/日（催眠目的は低用量）。アミトリプチリン10-30mg/日 |
| 主な副作用 | 翌朝の眠気、口渇、便秘、起立性低血圧、性機能障害、体重増加 |
| 禁忌・注意 | 心筋梗塞後の患者、緑内障、前立腺肥大症で慎重投与。妊娠中は必要最小限 |
| 薬物相互作用 | CYP3A4・CYP2D6基質。モノアミン酸化酵素阻害薬との併用は避ける（セロトニン症候群リスク） |
| 保険適応 | 三環系抗うつ薬として適応。低用量催眠使用は抗うつ薬の適応外使用 |
選択上のポイント：うつ病を伴う不眠に第一に検討。非BZ系と異なり気分改善も期待でき、抗うつ薬としての効果も発揮。ただし抗コリン作用・体重増加があり、高齢者・腎機能低下者では慎重に。
7. バルビツール酸塩
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | フェノバルビタール（ルミナール®）、ペンタゾシン配合剤（鎮痛・鎮静） |
| 機序 | GABA-A受容体全サブユニット結合、電子ゲーティング抑制による深刻な中枢神経抑制 |
| 適応の位置付け | ほぼ使用されない。第一〜三選択薬すべてから除外。依存性・耐性・過剰摂取での死亡リスク極度に高い |
| 用量 | 100-200mg/日（催眠用量）。用量調整困難 |
| 主な副作用 | 翌朝の眠気・ふらつき、依存形成（強烈）、反跳性不眠、皮膚反応（稀だが重篤）、肝機能障害 |
| 禁忌・注意 | 妊娠中は絶対禁忌（催奇形性）。肝疾患・腎疾患・呼吸抑制リスク患者は禁忌 |
| 薬物相互作用 | 多くの薬物の代謝を促進（CYP2C9・CYP3A4誘導薬）。経口避妊薬、抗凝固薬の効果低下 |
| 保険適応 | 適応はあるが臨床使用はまれ |
選択上のポイント：現代の不眠症治療では用いない。歴史的背景のみ。成人で使用する正当な理由はない。
8. 補助的睡眠衛生補助薬
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 代表薬 | 実質的にカテゴリー外。但し漢方薬（酸棗仁湯など）・サプリメント（マグネシウム、L-テアニン）が補助的に用いられることあり |
| 機序 | 個別評価。漢方薬は気・血・水のバランス改善による養血安神；サプリは筋弛緩・GABA合成促進など |
| 適応の位置付け | 非薬物療法の補助。医学的証拠が限定的。医療用医薬品ではなく健康食品・医薬部外品がほとんど |
| 用量 | 製品により異なる |
| 主な副作用 | 相対的に低いが、標準化・品質管理が不十分な製品が多く、個別リスク評価が困難 |
| 禁忌・注意 | 医療用医薬品との相互作用評価なし。根拠不十分のため、処方医への報告が重要 |
| 薬物相互作用 | 不明な製品がほとんど |
| 保険適応 | なし |
選択上のポイント：医学的根拠が限定的なため、第一〜三選択薬での治療が原則。補助的手段としてのみ患者教育の中で言及。医薬品との相互作用確認後、慎重に推奨。
選択のポイント：患者背景別の使い分け
高齢者（65歳以上）
推奨薬：メラトニン受容体作動薬（ラメルテオン）＞ 非BZ系（低用量） > オレキシン受容体拮抗薬
理由：
- ベンゾジアゼピン系は厳禁（Beers基準に違反）。転倒リスク、認知機能低下、せん妄誘発の危険
- メラトニン作動薬は概日リズム改善が主体で、翌朝ふらつきが少ない
- 非BZ系を用いる場合は最小用量（ゾルピデム5mg以下、ゾピクロン5mg以下）
- 腎機能低下に伴う薬物クリアランス低下を考慮し、用量下方修正と投与間隔延長が必須
監視項目：転倒・転倒骨折、せん妄、日中の過度な眠気
腎機能低下患者（eGFR < 60）
推奨薬：メラトニン受容体作動薬 > オレキシン受容体拮抗薬 > 非BZ系
理由：
- メラトニン：肝代謝主体で腎排泄が限定的。腎機能低下の影響を受けにくい
- オレキシン受容体拮抗薬：肝代謝が主体で腎病期の影響は軽微だが、代謝産物に活性があるため蓄積注意
- 非BZ系：ゾピクロン・エゾピクロンは肝代謝主体で比較的安全。ただしゾルピデムはやや腎排泄が高い
- 三環系：低用量でも腎機能低下時に蓄積し、抗コリン作用増強による尿閉リスク増加
- ベンゾジアゼピン系：活性代謝産物が腎排泄依存的で、長時間残存。極力避ける
監視項目：薬物蓄積による過度の鎮静、日中の意識障害、血中濃度上昇
肝機能障害患者
推奨薬：メラトニン受容体作動薬（Child-Pugh A）> オレキシン受容体拮抗薬（要減量） > 非BZ系（要減量）
理由：
- ラメルテオン：肝代謝を受けるが、肝障害時の血中濃度上昇は非BZ系ほど顕著ではない。但しChild-Pugh分類C（重症）では避ける
- オレキシン受容体拮抗薬：Child-Pugh Bで減量（15mg以下）、Cで使用禁止
- 非BZ系：肝代謝が主体。中等度障害でも用量調整が必要（例：ゾルピデム5mg、1日1回など）
- 三環系：肝障害時の代謝低下で濃度上昇・抗コリン作用増強リスク。一般に避ける
- BZ系：肝障害時の代謝遅延で長時間作用化。極力避ける
監視項目：過度な鎮静、肝機能指標の悪化、脳症兆候
妊娠中・授乳期の女性
推奨薬：原則として薬物治療を避け、非薬物療法に徹する。必要に応じて医師・産科医の判断で限定的使用
理由：
- 第一選択薬は安全性データ不十分。メラトニン受容体作動薬は動物実験で催奇形性報告なしだが、ヒト臨床試験データが限定的
- 非BZ系：FDA分類C（妊娠中の相対的リスク不明）。急性不眠に限り短期使用を検討できるが、第一選択ではない
- ベンゾジアゼピン系：第1三半期使用で口唇裂リスク増加の報告あり。妊娠中は禁忌に近い
- 三環系抗うつ薬：相対的に安全とされ、妊娠性うつ病に伴う不眠の場合は検討可。アミトリプチリンはデータが比較的豊富
- 授乳期：ほぼすべての催眠薬が乳汁に移行する。母乳栄養継続を望む場合は極力避ける
管理方針：
- 妊娠計画段階：催眠薬の中止を検討
- 妊娠中に不眠が生じた場合：産科医と精神科医の連携下で、非薬物療法（認知行動