概要
肝がん(肝細胞がん)は原発性肝悪性腫瘍の大部分を占め、B型・C型肝炎ウイルス感染や肝硬変が主要リスク因子です。治療戦略はバルセロナクリニック選別基準に基づく病期により決定されます。薬物治療の中心は分子標的薬と免疫チェックポイント阻害薬(ICI)で、進行肝がんに対して生存期間延長効果が実証されています。本稿では第一選択から後続治療までの薬剤選択と患者背景別の使い分けを解説します。
治療の基本方針
病期別治療戦略
肝がんの薬物治療は进行期(BCLC B期~C期)および手術不適応例が対象です。根治的治療(肝移植・切除・焼灼)が適応外もしくは失効した症例に限定されます。
第一選択薬
進行肝がん(BCLC C期または治療不応BCLC B期)の標準1次治療:
- ソラフェニブ(チロシンキナーゼ阻害薬):SHARP試験で生存期間中央値延長が立証された従来の標準的第一選択薬
- レンバチニブ(チロシンキナーゼ阻害薬):REFLECT試験でソラフェニブと同等ないし優越性を示し、現在有力な第一選択肢
- アテゾリズマブ+ベバシズマブ併用(ICI+血管新生阻害):IMbrave150試験で無増悪生存期間・全生存期間で優越性を示し、国内では第一選択として位置付けられつつある
第二選択薬および後続治療
第一選択薬で進行した場合:
- ラムシルマブ(血管内皮成長因子受容体2拮抗薬):ベースラインα-フェトプロテイン(AFP)≥400 ng/mLの患者で生存延長が確認
- デュルバルマブ+トレメリムマブ併用(ICI+ICI):HIMALAYA試験で生存延長効果あり、PD-L1高発現例での選択肢
- ソラフェニブ耐性例へのレンバチニブ または レンバチニブ耐性例へのソラフェニブ:クロスオーバーで一定の有効性報告
予後因子と層別化
肝予備能(Child-Pugh分類 A/B)、AFP値、ECOG performance status、肝炎ウイルス陰性・陽性、血管侵襲の有無が予後規定因子であり、治療法決定時に重要です。
薬効群別一覧
1. チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)
| 代表薬 | 一般名/商品名 | 機序の要約 | 適応の位置付け | 主な副作用 | 禁忌・相対禁忌 |
|---|---|---|---|---|---|
| ソラフェニブ | ソラフェニブ / ネクサバール | VEGFR・PDGFR・Flt3・c-KIT・RET阻害 | 第一選択(従来標準) | 手足症候群、下痢、高血圧、疲労感、肝機能悪化 | 活動性出血、重度肝機能障害(Child-Pugh C) |
| レンバチニブ | レンバチニブ / ライバンド | FGFR・VEGFR・RET・FLT4阻害 | 第一選択(有力) | 高血圧、蛋白尿、下痢、倦怠感、甲状腺機能異常 | 重度肝機能障害、未治療脳転移 |
副作用管理のポイント:
- 手足症候群:早期対応で用量調整・休薬回避を図る
- 高血圧:定期的な血圧測定と降圧薬の追加が必須
- 肝機能悪化監視:4週ごとの肝機能検査推奨
2. 免疫チェックポイント阻害薬(ICI)
| 代表薬 | 一般名/商品名 | 機序の要約 | 適応の位置付け | 主な副作用 | 禁忌・相対禁忌 |
|---|---|---|---|---|---|
| アテゾリズマブ | アテゾリズマブ / テセントリク | PD-L1阻害 | ICI+ベバシズマブ併用時 | 免疫関連有害事象(irAE):肺炎、肝炎、大腸炎、内分泌系障害 | 自己免疫疾患活動中、未治療活動性感染 |
| デュルバルマブ | デュルバルマブ / イミフィンジ | PD-L1阻害 | ICI+トレメリムマブ併用時 | irAE(肺炎、肝炎、腎炎、甲状腺炎) | 重症自己免疫疾患、免疫抑制療法中 |
| トレメリムマブ | トレメリムマブ / ジェムパルティ | CTLA-4阻害 | ICI+ICI併用時 | irAE(下痢、肝炎、皮膚障害) | 妊娠・授乳中、移植臓器喪失リスク |
irAE管理:
- Grade 1-2:基本的に継続治療、症状緩和療法
- Grade 3-4:休薬+ステロイド・免疫抑制薬による治療、再開判定は慎重に
- 定期的なT細胞マーカー・サイトカイン値監視も重要
3. 血管新生阻害薬
| 代表薬 | 一般名/商品名 | 機序の要約 | 適応の位置付け | 主な副作用 | 禁忌・相対禁忌 |
|---|---|---|---|---|---|
| ベバシズマブ | ベバシズマブ / アバスチン | VEGF-A中和抗体 | アテゾリズマブ併用 | 高血圧、蛋白尿、出血・血栓症、創傷治癒遅延、腹腔穿刺液貯留 | 未治療脳転移、活動性出血、最近の外科手術 |
| ラムシルマブ | ラムシルマブ / サイラムザ | VEGFR2特異的阻害 | 第二選択(AFP ≥400 ng/mL) | 高血圧、蛋白尿、下痢、倦怠感、出血 | 活動性出血、重度血管狭窄 |
血栓リスク:
- 全身状態・基礎疾患で個別評価が必須
- D-ダイマー・プロトロンビン時間の基線値確保
4. ICI+血管新生阻害併用療法
| 療法名 | 構成 | 機序の要約 | 根拠 | 推奨度 |
|---|---|---|---|---|
| アテゾリズマブ+ベバシズマブ | PD-L1阻害 + VEGF-A中和 | 免疫活性化+腫瘍血管新生抑制の相乗作用 | IMbrave150試験(mOS 15.6 vs 10.7ヶ月) | A(第一選択相当) |
| デュルバルマブ+トレメリムマブ | PD-L1阻害 + CTLA-4阻害 | Tリンパ球共刺激による免疫効果増強 | HIMALAYA試験(PD-L1高発現で優越) | B(PD-L1高発現時) |
5. 後続治療・レスキュー薬
| 代表薬 | 一般名/商品名 | 機序の要約 | 適応の位置付け | 特記事項 |
|---|---|---|---|---|
| キャボザンチニブ | キャボザンチニブ / カボメティクス | MET・VEGFR・AXL阻害 | ソラフェニブ/レンバチニブ失効後 | CEMtarget試験で生存延長;新興TKI選択肢 |
| ニボルマブ | ニボルマブ / オプジーボ | PD-1阻害 | 限定的;ICI併用後の単剤再投与 | 耐性機序による効果限定的 |
選択のポイント:患者背景別使い分け
高齢者(≥75歳)
- 推奨: ソラフェニブまたはレンバチニブの慎重投与
- 理由: 加齢による肝予備能低下、多剤併用による相互作用リスク
- 管理: 開始用量減量(レンバチニブ 6 mg/day等)、頻繁な肝機能検査(2-3週ごと)
- ICI回避理由: irAEの重症化リスク増加;可能な限り医師の指示下で段階的投与
腎機能低下(eGFR <60 mL/min/1.73m²)
- ソラフェニブ: 用量調整不要(肝代謝メイン)
- レンバチニブ: 中等度腎障害で開始用量減量(8 mg → 6 mg推奨);透析患者は原則禁止
- ラムシルマブ: 腎障害で蛋白尿増加リスク;尿検査強化
- ICI: 腎障害自体は禁忌でないが、irAEによる急性腎障害監視
肝硬変(Child-Pugh B/C級)
| 区分 | 推奨薬 | 用量 | 代替案 |
|---|---|---|---|
| Child-Pugh A | ソラフェニブ、レンバチニブ | 通常量 | アテゾリズマブ+ベバシズマブ |
| Child-Pugh B | レンバチニブ減量 | 4-6 mg/day | ICI単剤は相対禁忌 |
| Child-Pugh C | 薬物治療不適応 | — | 支持療法・臨床試験検討 |
肝機能悪化の早期発見: ビリルビン・プロトロンビン時間の増悪に即座に対応
併存疾患別
高血圧既往
- TKI(ソラフェニブ・レンバチニブ)で血圧上昇リスク
- 戦略: 降圧薬事前開始;ACE阻害薬またはARBが第一選択
- 監視: 治療開始1-2週でBP測定
心不全・心疾患
- ベバシズマブ、ラムシルマブ使用時に左室機能悪化リスク
- 回避: LVEF <40%ではICI+血管新生阻害回避、ソラフェニブ単剤検討
- 前提: 治療前のエコー確認が必須
活動性感染症
- ICI(アテゾリズマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ)は免疫抑制効果あり
- 禁止: 結核活動期、未治療敗血症
- 戦略: 感染制御後にICIを開始
妊娠・授乳期
- 全治療薬が禁止(催奇形性・生殖毒性)
- 適応患者: 更年期以降が大部分
- 若年女性例: 妊娠計画時は医師と十分な協議;治療中止期間の設定が必要
- パートナー: 男性患者の生殖系への影響は時間経過で回復傾向だが、治療中の避妊推奨
併用療法・順序:単剤失効時の追加・切替戦略
1次治療選択肢と流れ
進行肝がん診断
↓
【第一選択】
├─ ソラフェニブ(従来標準)
├─ レンバチニブ(有力)
└─ アテゾリズマブ+ベバシズマブ(新標準)
↓
【4-8週で画像評価】
↓
├─[奏効/安定病変] → 継続
└─[増悪] → 第二選択へ
第二選択への切替基準
- 画像上の増悪: RECIST v1.1で最長径25%以上増加、または新規病変出現
- 臨床的悪化: ECOG PS低下、有症状進行
- 副作用による中断: Grade 4有害事象の持続、治療困難
推奨される切替順序
| 第一選択 | 第二選択 | 第三選択 |
|---|---|---|
| ソラフェニブ | レンバチニブまたはラムシルマブ(AFP ≥400 ng/mL) | キャボザンチニブまたはICI単剤 |
| レンバチニブ | ソラフェニブまたはアテゾリズマブ+ベバシズマブ | ラムシルマブ、キャボザンチニブ |
| アテゾリズマブ+ベバシズマブ | デュルバルマブ+トレメリムマブ(PD-L1高発現確認後) | ソラフェニブ、レンバチニブ |
併用療法の実例
- ソラフェニブ+肝動脈化学塞栓療法(TACE): 転移肝がん+局所治療が並存する場合、ソラフェニブの開始時期は肝機能・血流障害を考慮し医師判定
- 放射線療法との併用: TKI継続下での放射線照射は放射線肺炎リスク増;肺容量線量ヒストグラム確認推奨
中断・再開ガイドライン
- Grade 1-2副作用: 症状管理下で継続
- Grade 3副作用(可逆的): 用量50%減量で再開(例:レンバチニブ 8 mg → 4 mg)
- Grade 3-4副作用(難治性): 2週間の休薬後、減量再開またはクロスオーバー
- 完全中止理由: Grade 4が反復、重症irAE、致死的出血
非薬物療法:生活指導・食事・運動・手術の位置付け
根治的治療の優先序位
肝がんの治療選択は以下の優先順位に従う(医師領域):
- 肝移植(UNOS/ミラノ基準内)
- 肝切除(肝予備能保持+完全腫瘍摘出可能)
- 局所療法(焼灼・TACE・陽子線・放射線)
- 薬物療法(根治不適応・進行例・転移例)
薬物治療開始時点では、一般に上記1-3が不可能な状況
食事指導
肝硬変合併時
- 蛋白摂取: 1.0-1.2 g/kg/日を目標(肝性脳症予防)
- 塩分制限: 1日 ≤6 g(腹水・浮腫悪化防止)
- カロリー必要量: 25-35 kcal/kg/日
- 禁酒: 絶対(アルコール性肝障害増悪)
TKI服用時
- 脂肪食との相互作用: レンバチニブは高脂肪食で吸収が変動;統一した食事条件での服用を推奨
- ビタミンK補充: 凝固障害が進行する場合、K含有食品(緑葉野菜)の積極摂取
運動療法
- 目標: 週3-5日、軽~中等度有酸素運動(ウォーキング 30分)
- 効果: 筋萎縮予防、肝予備能維持、PS低下抑制
- 禁忌: ECOG PS ≥3、臨床的増悪期は医師指示の元で調整
栄養管理サポート
- 栄養食事指導: 肝疾患専門の管理栄養士による個別指導が望ましい
- 補助栄養剤: 低アルブミン血症(Alb <3.0 g/dL)時に検討
がん関連疲労への対策
- 認知行動療法: 緩和ケアチームによる心理社会的支援
- 運動+栄養+睡眠衛生教育: 統合的アプローチ
参考文献・ガイドライン
国内ガイドライン
-
日本肝臓学会 肝癌診療ガイドライン(2021年版)
https://www.jsh.or.jp/guideline/guidelines/ -
日本肝臓学会・日本肝がん研究会 肝細胞癌治療アルゴリズム(最新版)
-
JSCO(日本臨床腫瘍学会)ガイドライン
国際ガイドライン参照
- AASLD(米国肝臓病学会)HCC診療ガイドライン
- ESMO(欧州臨床腫瘍学会)ガイドライン
PMDA添付文書(主要薬)
-
ネクサバール(ソラフェニブ):
https://www.pmda.go.jp/ -
ライバンド(レンバチニブ):
https://www.pmda.go.jp/ -
テセントリク(アテゾリズマブ):
https://www.pmda.go.jp/ -
イミフィンジ(デュルバルマブ):
https://www.pmda.go.jp/ -
サイラムザ(ラムシルマブ):
https://www.pmda.go.jp/
主要臨床試験
- SHARP試験(ソラフェニブ vs プラセボ):Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008.
- REFLECT試験(レンバチニブ vs ソラフェニブ):Kudo M, et al. Lancet. 2018.
- IMbrave150試験(アテゾリズマブ+ベバシズマブ vs ソラフェニブ):Finn RS, et al. Lancet. 2020.
- HIMALAYA試験(デュルバルマブ+トレメリムマブ vs ソラフェニブ):Abou-Alfa GK, et al. Lancet. 2022.
免責事項
本記事は 薬学的情報の提供のみを目的 としており、医学的診断・治療判断ではありません。肝がんの診療方針・薬物治療の開始・中止・変更、および用量・用法の決定は、必ず 医師の判定と処方指示に従ってください。
本記事の情報は2026年7月時点の知見に基づいており、その後の臨床試験・ガイドライン改定により内容が変更される可能性があります。個別症例における治療選択の最終責任は医療機関にあります。
薬剤師は 医師の指示下で服薬指導・副作用監視・相互作用確認を実施する ことが本務であり、独立した治療判断は行いません。
監修:薬剤師(博士(薬学))